美國匹茲堡大學研究人員在最新一期《自然》雜志上揭示了一個與衰老和阿爾茨海默病等眾多疾病有關的重要問題，他們首次描述了一種細胞修復受損溶酶體的途徑——磷酸肌醇引發(fā)的膜束縛和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運。這一發(fā)現(xiàn)是理解和治療由滲漏溶酶體驅(qū)動的衰老相關疾病的重要一步。

溶酶體是一種通過回收細胞垃圾來延長其壽命的結(jié)構(gòu)。作為細胞的循環(huán)系統(tǒng)，溶酶體含有有效的水解酶，可降解分子廢物。這些內(nèi)容物被一層膜隔開，使它們不會損壞細胞的其他部分，膜的作用就像危險廢物設施周圍的鐵絲網(wǎng)柵欄一樣。這種柵欄可能會斷裂，但一個健康的細胞會迅速修復受損的部分。

溶酶體膜滲漏，技術上稱為“溶酶體膜通透性”（LMP），與一系列衰老相關疾病有關。例如，tau纖維從受損的溶酶體中泄漏是阿爾茨海默病進展的關鍵一步。

為了進一步了解溶酶體修復的核心機制，研究人員首先破壞了實驗室培養(yǎng)細胞中的溶酶體，然后測量了其表面特異性富集的蛋白質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一種名為PI4K2A的酶在幾分鐘內(nèi)就會積聚在受損的溶酶體上，并產(chǎn)生高水平的信號分子磷脂酰肌醇4-磷酸（PtdIns4P）。

研究人員稱，PtdIns4P就像一面旗幟，它告訴細胞麻煩來了。然后，這個警報系統(tǒng)會進一步召集一組ORP家族蛋白。ORP蛋白的一端與溶酶體上的PtdIns4P結(jié)合，另一端與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是參與蛋白質(zhì)和脂類合成的細胞結(jié)構(gòu)，它就像毯子一樣包裹著溶酶體。正常情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體幾乎不接觸，但研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦溶酶體受損，它們會“相互擁抱”。

通過這種“擁抱”，ORP家族蛋白進一步將膽固醇和磷脂酰絲氨酸（PS）脂質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運送到溶酶體，幫助修補溶酶體膜的漏洞。溶酶體上的PS還激活ATG2蛋白，它就像一座橋梁，將其他脂類轉(zhuǎn)移到溶酶體，這是修復過程的最后一步。

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